从早期发现动物胰岛素到制作出重组人胰岛素，克服了两个难关。一个是克服动物胰岛素来源上的局限，使重组人胰岛素的产量大幅度提高

回顾 胰岛素百年

从早期发现动物胰岛素到制作出重组人胰岛素，克服了两个难关。一个是克服动物胰岛素来源上的局限，使重组人胰岛素的产量大幅度提高；另一个是克服动物胰岛素的免疫源性，使得在应用胰岛素的过程中，过敏等不良反应大幅度减少。

但现有的人胰岛素仍与生理胰岛素分泌模式不一样，为获得更符合生理模式的餐时胰岛素和基础胰岛素，又制作出了各种胰岛素类似物，包括短效长效和预混。

到目前，胰岛素已经过了 100 年的发展，几乎完成了使用过程关于产量以及符合生理模式的各种要求，达到了一个比较完美的情况。

图源：杨文英教授

浅谈 降糖药物与策略

过去，在降糖策略上，大家关注的是 2 型糖尿病强化降糖治疗与常规治疗相比，是否能减少糖尿病的微血管病变？且长期下来，能不能大量减少血管病变的发生？

后来，在强化降糖治疗的临床实践过程中，又发现了一些影响实现长期强化降糖达标这一目标的阻碍，例如胰岛素和磺脲类药物的不良反应——低血糖。

低血糖风险

研究数据显示，由胰岛素治疗的患者，其低血糖发生率较高，而口服降糖药物「OAD」中磺脲类药物治疗也会增加低血糖事件发生率。

基于网络问卷的一项回顾性研究显示，在 7000 多例 2 型糖尿病患者中，如果最近发生过低血糖，患者的依从性只有 39%（低血糖频率高）或者是 43%（低血糖频率稍低）；如果患者从来没有过低血糖，那么依从性可高达 55%。

这一研究说明低血糖反复的发生，是患者依从性差异大的一个原因。

临床上，低血糖会影响糖尿病患者用药依从性，同时低血糖又会导致临床治疗的要求降低，胰岛素或 OAD 使用剂量减少，从而进一步影响血糖控制。

体重增加

研究显示，起始胰岛素治疗 24 个月后，大多数患者出现体重增加的现象。OAD 中，格列美脲联合治疗 30 周后，患者体重显著增加。这种降糖同时增加体重的情况，给患者带来了心理障碍。

曾有一个调查提问：倘若得了糖尿病，长期使用一些药物可以降血糖，但同时也会增长体重，会怎么办？被调查者就说，宁可血糖高一点，也不愿长体重。

这种现象在年轻患者的群体中，尤为明显。他们会因为担心体重增加而有意识的减少胰岛素的剂量、注射次数，从而使其体重在糖尿病管理过程中不要增加的太多。

定义 降糖优质达标

目前，糖尿病治疗理念已从「强化血糖控制」上升到「降糖兼顾患者临床结局」。

2021 年 ADA 沿用既往标准，对于 2 型糖尿病的药物治疗再次强调了以患者为中心指导药物的选择，提出选择降糖药物时需综合考虑多重因素：心血管和肾脏合并症、疗效、低血糖风险、对体重的影响、不良反应、成本以及患者的偏好。

第一点，无论患者是否伴有 ASCVD，在降糖过程中都要考虑，选用的药物是否有频发低血糖的风险。

第二点，选用的降糖药物，对患者的体重是否有好处，即超重肥胖的患者可以减轻一点体重，消瘦的患者可以增重一点。

第三点，从药物经济学的角度看，选用的降糖方案能否使患者经济负担最轻的同时又能发挥良好的降糖效果。

现在的降糖理念强调的就是一边降糖，一边关注长期结局的变化，对脏器有保护，同时在降糖过程中做到优质达标，而不仅仅是达标。

那什么才是优质达标？

降糖达标是指让糖化血红蛋白达到一个可控范围，比如把糖化血红蛋白控制在 7% 以内。优质达标则需满足以下 3 点：(1) 糖化血红蛋白要先小于 7% (2) 控制糖化血红蛋白小于 7% 的同时，低血糖反应发生最少甚至没有低血糖 (3) 无体重增加。

实现 降糖优质达标

设好线：个体化血糖控制目标

(1) 2021 ADA 指南、2021 CDS 指南及中国专家共识均普遍认同非老年人，65 岁以下的患者，HbA1c 控制目标为 ＜ 7.0%。

在这一基础上，如果控制在 7% 以下，患者没有严重低血糖，则可以控制到接近正常，即小于 6.5% 甚至正常。

但对于老年人，糖化血红蛋白可以在 7% ~ 9% 之间波动。

倘若脏器功能还好，预期寿命至少超过 10 年以上，则可以控制到 7% 左右，甚至 7% 以下；

倘若脏器出现问题，例如有明确的心脑血管疾病，预期寿命不到 10 年，糖化血红蛋白可以控制在 7～8%；

倘若脏器功能很差，例如需要透析，那么糖化血红蛋白控制在 8.5~9.0% 是可以接受的。

个体化的治疗目标要注意 2 点：(1) 年龄；(2) 患者目前的脏器状态，如果只是确诊脏器问题，但功能还好，则属于可控人群，如果功能已经差了，那就可以放松降糖标准。

选对药：优化降糖药物的选择

随着对糖尿病认知的不断深入，新型降糖药物不断被研发，在选择药物时需要考虑多方面因素如药物疗效、体重影响、低血糖事件等，以优化降糖药物的选择，实现优质达标即 HbA1c 达到 ＜7.0% 的同时无低血糖、无体重增加。

用对人：人群的选择是临床结果的决定因素之一

即选用的药物，对目标人群无禁忌，是合理适用的。根据 2020 版 CDS 指南，不同人群有不同的治疗优先策略：

对于一般成年人：生活方式干预和二甲双胍为 T2DM 患者高血糖的一线治疗。

合并 ASCVD 或心血管风险高危的 T2DM 患者：不论其 HbA1c 是否达标，只要没有禁忌证都应在二甲双胍的基础上加用具有 ASCVD 获益证据的 GLP 1RA 或 SGLT2i。

合并 CKD 或心力衰竭的 T2DM 患者：不论其 HbA1c 是否达标，只要没有禁忌证都应在二甲双胍的基础上加用 SGLT2i；合并 CKD 的 T2DM 患者，如不能使用 SGLT2i 可考虑选用 GLP 1RA。

对于其他特殊人群：

(1) 老年人

应根据降糖目标、现有血糖情况、重要脏器功能和经济承受能力等因素制定合理、便利、可行的降糖方案。可以优先考虑不易出现低血糖的口服降糖药物，如二甲双胍、α 糖苷酶抑制剂、DPP 4i 等。

(2) 妊娠期女性

降糖药物首选胰岛素，对胰岛素抵抗重、胰岛素剂量大的孕妇，可在知情同意的基础上，酌情继续应用或加用二甲双胍。

(3) 儿童、青少年

起始的药物治疗可以单用二甲双胍或胰岛素，或者两者联合使用。