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最特殊的、涵盖降压机制最多的降压药:沙库巴曲缬沙坦
2021-05-31
来源:汪宗军医生
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近几年,临床上有一种降压药比较特殊,降压疗效非常好,靶器官的保护作用也很强,临床上越来越受到广大医生的关注。说它特殊

  

近几年,临床上有一种降压药比较特殊,降压疗效非常好,靶器官的保护作用也很强,临床上越来越受到广大医生的关注。说它特殊,是因为它一种药,几乎拥有临床常用降压药的所有作用机制,降压作用强大的同时,靶器官保护的作用也非常明确。它就是血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)----沙库巴曲缬沙坦

一、目前常用的五大类降压药物的降压机制

1、直接扩张血管来降低血压:常用的是钙离子拮抗剂,如硝苯地平控释片、氨氯地平、非洛地平缓释片等等;

2、 抑制肾素血管紧张素系统(RAAS)来降低血压:常用的有血管紧张素转换酶抑制剂,也就是普利类药,如卡托普利、依那普利、贝那普利、培哚普利等等;血管紧张素II受体拮抗剂,也就是沙坦类药,如氯沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、美阿沙坦等等;醛固酮受体拮抗剂,如螺内酯、依普拉酮等;

3、 抑制交感神经系统(SNS)来降低血压:常用的是β受体阻滞剂、α受体阻滞剂、中枢性降压药等;

4、利尿、排钠降低血容量来降低血压:常用的是利尿剂,如氢氯噻嗪、吲达帕等;

二、利尿钠肽系统的降压机制

利尿钠肽系统包括心房利尿钠肽(ANP)、脑利尿钠肽(BNP)和C型利尿钠肽(CNP),是中枢神经及末梢神经系统中调节体液体积和血压平衡的同源性多肽家族,很容易被脑啡肽酶水解。生理性的利尿钠肽的作用:

1、提高肾小球滤过率(GFR);

2、抑制 RAAS:降低血压,保护器官;

3、利钠、利尿:利尿钠肽抑制醛固酮和加压素的作用可增加肾脏的排钠、利尿作用,减少机体水钠潴留,调节循环血量;

4、血管扩张:利尿钠肽可促进血管平滑肌舒张,并作用于心肌细胞,抑制心肌重构;

5、对交感神经系统和内皮素活性亦有抑制作用。

生理性利尿钠肽的作用正好涵盖了目前5大类降压药物的上述所有作用机制,另外还具有抑制内皮素的作用,因此利尿钠肽系统有着良好的血压调节作用和器官保护作用。但是临床却很少有针对利尿钠肽靶点的降压药物,而血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)就是 一 种同时作用于利尿脑肽系统(NPs)和肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)这两个血压调节系统,通过增强利尿肽系统的的血压调节作用,同时抑制RAAS的血压调节作用而实现多途径降压的新型药物。

三、血管紧张素II受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)——沙库巴曲缬沙坦

目前血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)的唯一 一个上市药物是沙库巴曲缬沙坦,2017年在中国上市,当时是用来治疗射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)。但后续的多项研究表明,沙库巴曲缬沙坦不但对心力衰竭具有显著的治疗效果,而且对原发性高血压患者也具有很好的降压作用,对心脏、肾脏和血管等靶器官也表现出优越的保护作用,通过多种途径阻断心血管事件的发生,降低心血管事件风险。

1、沙库巴曲缬沙坦的特殊结构:单一共晶体结构

最特殊的、涵盖降压机制最多的降压药:沙库巴曲缬沙坦

沙库巴曲缬沙坦,既含有沙库巴曲也含有缬沙坦,但却并不是沙库巴曲与缬沙坦的简单组合,而是一种新型的共晶体; 沙库巴曲缬沙坦是由脑啡肽酶(NEP)抑制剂沙库巴曲和血管紧张素II受体拮抗剂缬沙坦按摩尔比1∶1组成的新型单一共晶体,并不是沙库巴曲和缬沙坦两种药物的简单复方制剂,其最小晶体结构是有三个部分组成:6个分子的沙库巴曲和6个分子的缬沙坦组成的阴离子部分、18个钠盐构成的阳离子部分和15个水分子三部分共同组成的单一共晶体。 共晶体结构相比于复方制剂,具有明显优势:1、两种药物药的构成比恒定;2、药物的稳定性好;3、可显著提高药物溶解度和口服生物利用度4、共晶结构可使沙库巴曲与缬沙坦的吸收与消除速率保持一致,从而保障两者药效同步发挥作用。

2 沙库巴曲缬沙坦的药理作用和特点

沙库巴曲缬沙坦吸收到体内后水解为沙库巴曲和缬沙坦。沙库巴曲是一种前体药物,在体内经过酯酶代谢为能够抑制脑啡肽酶活性的代谢产物。因为脑啡肽酶能够促进利尿钠肽、缓激肽、血管紧张素II等的降解,所以抑制脑啡肽酶活性可以增加利尿钠肽以及缓激肽和P物质的生物利用度,可提高体内具有降压和器官保护作用的利尿钠肽水平,导致利尿、排钠,血管舒张和抗增殖作用;但是也会抑制血管紧张素II的降解,部分抵消上述的降压作用;但是沙库巴曲缬沙坦共晶体的另一成分缬沙坦,能够选择性的与体内血管紧张素Ⅱ的AT1受体结合,可有效抑制体内所有来源的血管紧张素Ⅱ与AT1受体结合,从而抑制了血管紧张素II的收缩血管、释放肾上腺素、兴奋交感神经等活性 ,还抑制醛固酮的释放,调节肾脏对钠重吸收作用;另一方面不能与AT1受体结合的血管紧张素Ⅱ,与血管紧张素Ⅱ的另一个受体AT2受体的结合会增多,而血管紧张素II与AT2受体结合则会发挥舒张血管、缓解炎症、减缓心脏重构等作用;

3、沙库巴曲缬沙坦治疗心衰

心力衰竭是各种心血管疾病的严重和终末阶段,具有很高的发病率和病死率。沙库巴曲缬沙坦钠是第1种,也是目前唯一的一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI),具有同时抑制血管紧张素受体和脑啡肽酶的双重神经内分泌调节作用,既能够通过阻滞血管紧张素Ⅱ受体,减少醛固酮的生成及释放,进而阻断血管收缩、减少水钠潴留和阻止心室重构作用,又能通过抑制利尿钠肽(NPs)、缓激肽等多种血管活性肽的分解,发挥排水、排钠、 扩张血管、抑制心肌纤维化、改善心肌重塑、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统等多种生物学作用,能明显改善心力衰竭患者症状和生活质量。也就是说沙库巴曲缬沙坦既能够增强利尿钠肽系统(NPs)活性,同时还能抑制肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)活性,具备双靶点效应。沙库巴曲缬沙坦在治疗慢性心力衰竭方面比血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素受体拮抗剂(ARB)有更大优势。目前多项心力衰竭诊疗指南已将沙库巴曲缬沙坦作为治疗心力衰竭的一线用药。近些年多项实验室及临床研究表明沙库巴曲缬沙坦在高血压、心律失常、心肌梗死、糖尿病和糖尿病肾病等其他疾病治疗中具有巨大潜力;

4、沙库巴曲缬沙坦具有良好的降压作用

临床研究表明,沙库巴曲缬沙坦的降压效果比ARB更强,安全性与ARB相比无明显差异。关于亚洲高血压人群的大型临床研究表明,ARNI比 ARB在盐敏感性高血压患者中具有更显著的降压效果,尤其能更大幅度降低夜间动态血压。由于亚洲人群具有盐敏感性高血压和非杓型高血压患病率高的特 ,沙库巴曲缬沙坦可能使亚洲高血压人群获益更多;现有研究显示,沙库巴曲缬沙坦治疗高血压安全有效,包括坐位收缩压/舒张压、24h动态血压、夜间血压、脉压、中心主动脉收缩压(CASP)及血压达标率等多项相关指标均有显著改善。对于重度高血压患者、单药控制不佳的高血压患者、特殊类型高血压患者(如老年高血压患者、盐敏感性高血压患者),也具有良好的降压作用。 以安慰剂为对照的原发性高血压患者, 200mg沙库巴曲缬沙坦可使诊室收缩压降低12.57mmHg、 舒张压降低7.29mmHg。 与20mg奥美沙坦相比,200mg沙库巴曲缬沙坦可使平均坐位收缩压多降低2.33、舒张压多降低1.24 mmHg; 另一项为期8周的试验结果显示,与160mg缬沙坦相比,沙库巴曲缬沙坦200mg可使平均坐位收缩压多降低5.28、舒张压多降低2.97mmHg 。总之,无论与安慰剂还是与其他传统的沙坦类相比,沙库巴曲缬沙坦均具有明确的降压疗效

5、沙库巴曲缬沙坦具有靶器官保护及改善代谢紊乱的作用

沙库巴曲缬沙坦除了全面降压作用外,还具有卓越的心脏、肾脏、血管等靶器官保护作用

1 )心脏保护作 用

有研究显示,沙库巴曲缬沙坦治疗射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)患者3个月,快速改善心脏重构;治疗1年,持续逆转心脏重构。与奥美沙坦相比,沙库巴曲缬沙坦更显著地降低原发性轻中度高血压患者的左心室质量 (LVM)和左心室质量指数(LVMI),逆转心脏重构。研究表明,在射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)患者中,与依那普利相比,沙库巴曲缬沙坦显著降低主要终点(心血管病死亡和心力衰竭住院)、心血管病死亡、心力衰竭住院、全因死亡的风险分别达 20%、20%、21%和16%。对于射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)患者,研究(96%为高血压患者) 证实,沙库巴曲缬沙坦较缬沙坦降低心血管病死亡和总心力衰竭住院风险13%,并且4周时沙库巴曲缬沙坦较缬沙坦进 一 步降低血压 5.2 mm Hg

2) 肾脏保护作用 沙库巴曲缬沙坦可

有研究显示,沙库巴曲缬沙坦降低尿白蛋白/肌酐(UACR) 水平与厄贝沙坦类药物相似,并可显著降低血压及肌钙蛋白I和氨基末端脑利尿钠肽前体 (NT-proBNP)的水平。还有研究显示与 RAAS抑制剂相比,沙库巴曲缬沙坦可显著降低肾脏复合终点的风险,延缓 eGFR下降。从安全性考虑,沙库巴曲缬沙坦目前仍建议在CKD1~3期的患者中应用。

3) 血管保护作用

多项临床研究显示,沙库巴曲缬沙坦可降低原发性高血压患者的脉压,包括中心动脉脉压 (CAPP) ,与奥美沙坦组相比,治疗12周时,沙库巴曲缬沙坦组中心动脉收缩压(CASP)下降3.5mmHg、中心动脉脉压 (CAPP)下降3.5mmHg,平均动态血压和夜间血压的降幅更明显,脉搏波传导速度(PWV)亦有降低的趋势。

4 )代谢紊乱改善作用 对于肥胖的高血压患者,沙库巴曲缬沙坦降压效果明显优于氨氯地平,并可提高胰岛素敏感性,增加腹部皮下脂肪组织的脂质动员。有研究发现, 合并糖尿病的射血分数降低的心力衰竭(HFrEF) 患者,沙库巴曲缬沙坦治疗组比依那普利治疗组的糖化血红蛋白( HbA1c)降低,需要加用胰岛素治疗的患者比例也降低29%。 沙库巴曲缬沙坦还具有降低尿酸的作用,有研究显示:沙库巴曲缬沙坦可降低心力衰竭患者的尿酸水平并减少降尿酸药物的使用;

最特殊的、涵盖降压机制最多的降压药:沙库巴曲缬沙坦

6、 沙库巴曲缬沙坦在高血压患者临床应用的中国专家建议:

(1)沙库巴曲缬沙坦可用于原发性高血压患者的降压治疗

更适用于老年高血压、盐敏感性高血压、高血压合并心力衰竭、高血压合并左心室肥厚、高血压合并慢性肾病(CKD1~3期)和高血压合并肥胖的患者。

(2)沙库巴曲缬沙坦的使用方法

沙库巴曲缬沙坦 降压时使用的常规剂量为200mg,1次/d,对于难治性高血压患者可增至300~400mg/d。高龄老年人,伴有射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)的患者、合并CKD3~4期的患者可从50~100mg/d的小剂量开始,根据患者的耐受情况和血压控制情况,每2~4周调整一次剂量,每次增加50~100mg/d,逐步达到患者最适宜的剂量,以实现血压控制和耐受的平衡。

(3)沙库巴曲缬沙坦与其他降压药物联合使用

对已经使用了最大耐受剂量的沙库巴曲缬沙坦但血压仍未达标的患者,可与其他种类降压药物联合使用,但不能与缬沙坦以外的沙坦类和普利类药物联合使用。也就是说,沙库巴曲缬沙坦虽然不能与普利类药物和其他沙坦类药物联合使用,但是沙库巴曲缬沙坦却可以与缬沙坦联合使用。与普利类药物(ACEI)合用可增加发生血管神经性水肿的风险, 应禁止合用,应停止使用 普利类药物(ACEI)36h后方可使用沙库巴曲缬沙坦

(4)沙库巴曲缬沙坦的禁忌症:

对eGFR<15ml/(min·1.73m²)的重度肾功能损害者、肾动脉狭窄者及中度以上肝功能损害者应慎用。对使用 RAAS抑制剂出现血管神经性水肿及妊娠期、哺乳期女性应禁用。

(5)使用沙库巴曲缬沙坦时需要注意高钾血症:当eGFR<30ml/(min·1.73m²) 的 肾功能不全患者,或者与保钾利尿药(如螺内酯、氨苯喋啶、阿米洛利)、补钾药、钾盐合用时可能升高血钾,在要注意监测血钾。

(6)用药前和用药期间定期监测血压、血钾、肾功能和肝功能


  
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